探寻医药领域逾越时空的奥秘

2022-01-13 14:09
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古诗有言“最是人间留不住,朱颜辞镜花辞树”告诉我们,衰老是难以避免且不可逆转的自然结果。即使如此,从古至今,人们总尝试着千百种方法,抵抗岁月的侵蚀。

如今,随着医学的发展,通过预防老年病以延缓病理性的机体衰老进程,适当干预衰老进程和寿命长短将成为触手可及的现实。

Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述,对针对延缓衰老的药物发现领域进行了深度盘点,并且列出了最具希望的研究性抗衰老疗法。

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衰老,世界性难题

随着医学的进步,人类寿命逐渐延长;随着人类文明进步,人类生育率逐渐下降。

统计数据显示,世界人口问题日趋严重。按照目前的趋势,更多的国家将面临着更多的老年人(65岁以上)的出现。然而,人类的健康寿命(Healthspan)却没有同步增长,老年病及并发症依然威胁着老年人的健康水平,进而降低了老年人的生活质量,长远来说甚至影响着世界经济增长和全球可持续发展。


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在此情况下,抗衰老研究热潮随之而来。各种抗衰老药物(例如NAD +前体、白藜芦醇、二甲双胍、雷帕霉素、阿司匹林)和疗法(Senolytics疗法、干细胞疗法、间歇性饮食)也相继被发掘出来,很多已进入临床试验。

但令人遗憾的是,虽然生物医药行业向治疗衰老相关的慢性疾病方面投入了大量的时间和资源,但是很多疾病(例如神经退行性疾病)的治疗方法仍然非常有限。与此同时,通过动物实验发现,某些干预手段不但能延长寿命,而且可能延长更高阶的健康寿命(Healthspan)。如果在人类身上能显现出动物实验的相似效果,减少年龄相关性疾病的发生,将有效提高老年群体的生活质量。


抗衰老的生理机制

通常,预防衰老的建议包括锻炼、饮食以及生活习惯的改变。但以上措施并不足以预防老年人患病。因此,现在更多的研究着手于衰老过程背后的生理机制,主要聚焦于:基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。这些标志性的衰老生理机制之间相互作用,最终导致与年龄相关的身体机能衰退。

衰老是一个动态的过程,循序渐进且不可逆转,原因主要是受到成体干细胞的影响。成体干细胞存在于人体的不同组织中,为器官提供生长和再生能力,维持体内平衡。人体组织的再生能力取决于成体干细胞取代受损组织或细胞的能力和潜力。


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衰老的十大特征

目前,轻度降低营养感知网络的活性是最具前景的预防衰老研究之一。该研究方向有一里程碑事件:科学家们在1939年发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命。首次证明了衰老过程是可塑的。目前,预防衰老的手段主要包括限制热量(特别是mTORC1信号通路),清除衰老细胞,激活内源性干细胞的活力,还有移植肠道微生物组等。这些干预手段可能通过诱发自噬作用,减少年龄相关的炎症出现,从而达到抗衰老的效果


科学抗衰,触手可及

随着我们对衰老的深入了解,运用科学手段延缓衰老渐行渐近。目前,衡量抗衰老手段是否真实有效的主要标准包括:

1.在动物模型中延长动物寿命;

2.缓解衰老的人类生物标志物;

3.在治疗剂量时表现出的副作用很少;

4.在不同种类的哺乳动物中的实验结果得到重复;

5.具有可接受的毒性。

其它纳入标准包括:有证据表明能够靶向衰老信号通路,提高对压力的抗性和对多种与年龄相关的疾病起到防护作用。


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基于以上五大标准,作者们筛选出的有效的抗衰老手段包括:

雷帕霉素和mTOR抑制剂

雷帕霉素(rapamycin)和mTOR复合体在抗衰老领域可以说是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素在上世纪60年代在复活节岛上的细菌中被发现。而它抑制的mTORC1是调节细胞和生物生理学的中心调节因子,整合生长因子、营养、压力和其它因素,对多种靶点进行磷酸化,并且调整细胞生长、自噬作用、蛋白合成和降解等生理过程。

通过遗传和药理学手段抑制mTORC1活性在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物的寿命。尤其是在20个月的小鼠中开始使用雷帕霉素也能够起到延寿的效果。(20个月的小鼠跟65岁的人类衰老水平相当)

雷帕霉素不但能够延长动物寿命,而且能够延长它们的健康寿命。它不但能够抑制癌细胞的生长,而且延缓认知下降、心血管功能失常、牙周炎等多种生理过程。然而,雷帕霉素毒副作用比较严重,包括高血糖、高脂血、肾毒、伤口愈合受损,降低血小板数量和免疫抑制。目前研究显示,降低雷帕霉素的用量,可在减少毒副作用的同时进行抗衰老。

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雷帕霉素分子结构式(图片来源:Vaccinationist/ Public domain)

靶向衰老细胞

衰老细胞是人体中细胞周期停滞的细胞。这些细胞不能够继续分裂,但是也无法死亡,同时还会分泌一系列促炎性因子。这些促炎性因子可能导致慢性炎症状态,诱导周围组织损伤,并诱发异常细胞死亡、纤维化以及抑制干细胞功能,从而导致了衰老相关性疾病发生,例如:骨质疏松、动脉粥样硬化、肝脂肪变性、肺纤维化、骨质关节炎的病理发生。

虽然衰老细胞能够通过自分泌和旁分泌作用影响周边细胞,但是即使在老年人的组织中,衰老细胞本身的数目并不多。有研究表明,它们最多占细胞总数的15%。这意味着如果使用手段清除这些细胞,即使只清除少量的细胞也有可能产生良好效果。

如今科研人员找到了靶向衰老细胞的方法,主要分为两类:一类为衰老细胞裂解剂(Senolytics),它们的作用是清除衰老细胞。另一类方法则试图对抗衰老细胞分泌的多种细胞因子的作用,并且某些衰老细胞裂解剂已经进入临床试验。

总体来看,靶向衰老细胞具有广阔的前景,但需进一步解决靶向衰老细胞的精准度问题。毕竟,目前大多数衰老细胞裂解剂也会影响非衰老细胞,这些影响需要得到准确的评估,因此研发需要尽可能避免产生不良作用。

二甲双胍

二甲双胍是治疗2型糖尿病的常见药物。在线虫模型中的临床前研究表明,二甲双胍能够将动物寿命延长36%。不过在果蝇模型中,它没有提高昆虫寿命。在小鼠模型中,二甲双胍对长寿小鼠的作用并不明显,但在容易患上癌症的短寿小鼠身上产生延寿作用。

从机理上看,二甲双胍与几个已知长寿信号通路产生相互作用。它的作用与控制饮食类似,可以提高胰岛素敏感度。二甲双胍的作用可能源于对糖尿病的控制,而不是对衰老的影响。


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二甲双胍分子结构式(图片来源:Fvasconcellos/ public domain)

目前,一项名为“使用二甲双胍靶向衰老”(Targeting Ageing with Metaformin, TAME)的研究计划在3000名非糖尿病患者(65-79岁)中探究二甲双胍的抗衰老作用。这一研究将为二甲双胍在抗衰老方面的开发提供宝贵的信息。

阿卡波糖

代谢功能失常是衰老过程中常见的现象。2型糖尿病是导致其它老年疾病的主要风险因子之一。因此,在变老过程中维持血糖控制能够提供多种益处。阿卡波糖是一种细菌产物,它能够抑制小肠中α-葡萄糖苷酶的活性,从而减缓淀粉或双糖分解为葡萄糖的速度。在临床实践上,用于预防餐后高血糖、减肥和改善血糖控制。

在小鼠衰老研究中,阿卡波糖能够将雄性小鼠的中位寿命延长22%,但是对雌性小鼠的寿命延长只有5%。除了模拟饮食限制的效果,阿卡波糖可能还通过其它机制延长动物寿命。因为饮食限制会导致血液循环中的FGF21水平下降和动物活动水平提高,然而阿卡波糖对动物这些指标的影响相反。

亚精胺

亚精胺(Spermidine)是一种天然存在的多胺,它在基因表达、细胞凋亡和自噬过程中起到关键性作用,对细胞生长和增殖至关重要。实验表明,它在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物寿命,在细胞培养环境中能够提升人类免疫细胞的生存能力。

亚精胺可能通过多种作用机制发挥抗衰老的作用。其中包括提高自噬功能,降低胰岛素/IGF信号以及提高免疫力等。自噬作用的提高与多种抗衰老药物相关,进一步探索它的下游机制以及发现诱发自噬作用的最佳手段,将对开发抗衰老药物非常重要。

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亚精胺分子结构模型(图片来源:Publicdomain)

NAD+增强剂

NAD+是一种催化细胞代谢功能的辅酶,是所有活细胞中关键的氧化还原辅酶,在哺乳动物中它的水平随着衰老而降低。而Sirtuins为总体的代谢调节因子,控制热量摄入以预防衰老。

随着衰老,NAD+水平和Sirtuins的活性会降低;随着肥胖,NAD+水平和Sirtuins的活性同样会降低。

因此,限制热量、限制葡萄糖、禁食、运动都会使得NAD+水平升高,可促进健康寿命延长。使用NAD+补充剂可能会延长寿命。NAD+水平下降可能加速衰老,而在衰老时,补充适量的NAD+可能具有保护作用。

NAD+不会被细胞吸收,因此无法直接补充。利用NAD+的合成通路,可以通过补充NAD+前体来提高它的水平。最常被检测的两种前体为烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。这两种化合物在多种年龄相关疾病的动物模型中起到保护作用。

由于NR和NMN都是天然产物,目前对NMN的临床试验仍在进行中,而NR的临床试验结束。结果显示,NR能够被身体吸收,并且提高NAD+水平,也具有良好的安全性。但是它们在动物模型中提供的益处能否在人体中显现仍然需要进一步确认。


抗衰老药物开的未来

健康长寿是人类的终极目标,而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。

在经过对衰老过程的漫长研究之后,可以延缓衰老和预防疾病发生的抗击衰老小分子化合物陆续涌现。轻微抑制营养感知网络(尤其是mTORC1)以及靶向衰老细胞,是最被看好的两种抗衰老策略。这些策略意味着医疗策略从治疗“患者”转为更广泛的预防,有望给医疗领域带来空前变革。

但药物抗衰老研究依旧任重而道远。如何有效地靶向靶点是药物开发必须逾越的鸿沟,局部用药可能比全身用药更安全。

无论如何,适量运动和控制热量(比如5+2限制饮食法)都可以低成本、低风险地延缓衰老,保持心态、体态健康是永葆“冻龄”的普适法则。


参考文献:
[1] https://doi.org/10.1038/s41573-020-0067-7
[2] https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2

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