细胞外基质,神奇的皮肤“裁缝”

2023-04-04 08:41
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大多数人一生中最频繁面对的身体伤害,是皮肤创伤。

在古代,我国神农氏早已发现了大量的愈创草本植物和原始的外科疗法;古巴比伦王国汉谟拉比时代,苏美尔人较早地在泥板上描述了早期的伤口护理,包括用啤酒和热水清洗伤口,以及使用酒渣和蜥蜴粪便等物质制成的膏药包扎伤口……

而到了现代,随着现代分子细胞生物学的发展,与伤口愈合相关的细胞因子和生长因子的发现开启了创面修复研究的新时代。特别是近几十年,人们利用多种动物模型进行皮肤伤口愈合研究,取得许多重要突破。其中,细胞外基质的发现和使用是该领域的一大突破。

人类皮肤细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是由细胞合成并分泌到细胞外,分布在细胞表面或细胞之间的大分子物质,主要是水、蛋白质、蛋白聚糖和多糖。

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皮肤修复依赖于多种细胞信号转导及细胞的功能活动,涉及多种调节,包括生长因子、细胞因子、基质金属蛋白酶、细胞受体和ECM成分等。ECM作为皮肤细胞生存的微环境,不仅对组织细胞起支持保护和营养作用,还与细胞的增殖、分化、代谢、识别、黏着及迁移等基本生命活动密切相关。

ECM组分中的蛋白质家族可以相互作用。比如,纤维粘连蛋白具有与其他蛋白质结合的位点,而诱导细胞内信号通路及细胞功能的改变。在急性皮肤创伤时,胶原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖取代临时ECM,参与肉芽组织的形成,大量ECM的聚集,刺激表皮细胞迁移,促进伤口再表皮化。ECM的组分可调节生长因子的释放、血管再生、组织病理改变和炎性应答等,对于机体修复和再生有非常重要的作用,是决定修复质量的关键因素之一。

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胶原装配的主要步骤

在广泛的烧伤及其他全层皮肤伤口中,如糖尿病溃疡、严重烧伤和莫氏手术治疗恶性肿瘤等,往往涉及皮肤移植,比如白体、同种异体、异种皮肤移植物等。但由于自体皮肤有限,移植后产生继发缺损、瘢痕,异体移植物免疫反应以及各种疾病风险等缺陷,引起了临床对更先进皮肤替代品的需求。

目前,ECM可来源于人体、动物(牛、猪等)等,这些材料被称为生物支架。在此基础上,基因工程和组织工程通过脱细胞的方法,筛出了有用的ECM成分。这些脱细胞组织或器官来源的ECM的机械结构及生物功能,与天然组织非常相似,并且因去除了潜在的免疫应答的细胞组分而具备更好的生物相容性,能为宿主细胞和血管的生长提供良好的愈合条件。

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人胎盘来源的ECM

人胎盘含有丰富的ECM成分和保存完好的多种内源性生长因子,如胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子-2、血管内皮生长因子和转化生长因子-β等,这些细胞因子通过胎盘传递给胎儿,在促进胎儿发育中起重要作用。此外,胎盘的抗炎、抗菌、低免疫原性、抗痉挛和伤口保护等生物学特性,使其成为治疗烧伤皮肤、腿部溃疡和眼科疾病的理想材料。

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胆囊来源ECM

胆囊细胞来源的ECM是一种新型的无细胞蛋白质可降解生物材料,该基质富含胶原蛋白。胆囊源性ECM被证明可用于胃肠切除术和吻合术,还具有类似于心脏瓣膜的微结构,支持瓣膜内皮细胞和间质细胞的增殖。

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猪皮来源ECM

郭宝林等将脱细胞猪皮ECM用于小鼠全层皮肤损伤模型,经组织学检查发现生理盐水组小鼠第28天时,创口愈合,而猪皮ECM创口在14天时愈合,猪皮ECM组创伤愈合速度有显著提高。证实了ECM在创伤愈合中的促进作用,脱细胞猪皮ECM也可以作为一种良好的皮肤支架材料。

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胎牛来源ECM

Neill等用胎牛胶原(bovine fetal collagen,BFC)治疗9例难愈性全层皮肤伤口的患者,并观察了植入BFC后取得的活检标本中BFC的生物反应。结果在植入2周后,BFC中见成纤维细胞增生、新血管形成及疏松的嗜酸、淋巴细胞浸润,未见中性粒细胞。随着植入时间的增长,在27天时,BFC中的成纤维细胞数量明显增多。患者移植BFC治疗时间最长的是9个月,BFC的胶原结构已经与正常胶原类似,移植区域未见明显瘢痕。


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除了来源于动物的ECM,科学家们还会用大豆蛋白/纤维素纳米纤维支架仿制的皮肤ECM。

例如,大豆蛋白是从大豆中提取的一种膳食蛋白,具有类似于人体组织ECM蛋白的生物活性肽,这些ECM模拟肽可以促进细胞黏附、增殖和迁移,支持组织再生。大豆蛋白含有植物雌激素,可作为雌性激素的结构和功能类似物。大豆蛋白中的生物活性肽可增加皮肤ECM合成,促进创面再上皮化。大豆植物雌激素通过雌激素受体介导的信号通路,加速愈合过程,它还具有抗细菌、抗炎和抗氧化特性。大豆蛋白质和植物雌激素的口服摄入,可加速老年女性和烧伤患者的皮肤再生。

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大豆肽

哺乳动物的组织再生能力非常有限,损伤后组织器官不能完全恢复原有的形态和功能。如何实现组织完美再生或修复仍然是一个尚未解决的医学问题。而ECM生物材料对皮肤再生具有显著的促进作用,相信随着研究的深入和脱细胞工艺的成熟以及交联技术的发展,脱细胞生物材料会具有更优良的生物相容性、机械强度以及组织再生效果,为皮肤组织乃至其他器官组织再生提供更好的治疗方案。


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参考文献:

刘青武,何秀娟,张金超,林燕,李萍.细胞外基质在皮肤组织创面修复中的研究进展[J]. 医学研究杂志,2019,9: 21-24.

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